Παθογενετικός μηχανισμός αναπτύξεως οστικών μεταστάσεων και πρόληψή τους

(Προηγούμενη δημοσίευση: http://www.pemptousia.gr/?p=396359)

Η διαδικασία της ανάπτυξης οστικών μεταστάσεων είναι η εξής:

α) Απελευθερώνονται νεοπλασματικά κύτταρα από την πρωτοπαθή εστία

β) Τα κύτταρα αυτά εισέρχονται στα αγγεία και στα λεμφαγγεία

γ) Τα κύτταρα διασπείρονται μέσω της κυκλοφορίας

δ) Τα κύτταρα προσκολλώνται στη νέα θέση

ε) Στη νέα τους θέση πια τα κύτταρα πολλαπλασιάζονται και έτσι αναπτύσσεται εκεί ένας καινούριος όγκος.

Η εγκατάσταση των κυττάρων στα οστά διευκολύνεται αρκετά από τη μικροσκοπική δομή του μυελού των οστών. Η πολυσχιδής μικροκυκλοφορία και η αργή αιματική ροή στα αγγεία αυτά αποτελεί το βασικό «μηχανικό» αίτιο. Τα νεοπλασματικά κύτταρα, από βιολογική σκοπιά, παράγουν διάφορες ουσίες, όπως πρσταγλανδίνες, ιντερλευκίνες κλπ., οι οποίες διεγείρουν την οστεοκλαστική δραστηριότητα. Επιπλέον, λαμβάνει χώρα και οστεοβλαστική δραστηριότητα, αλλά όχι με τόσο οργανωμένο τρόπο.

Ο πόνος προκαλείται από τη συνυπάρχουσα φλεγμονή και τη διάσπαση του περιοστέου.

Οι λυτικές εστίες προκαλούνται από τους καρκίνους του νεφρού, του θυρεοειδούς, του πνεύμονος και ιδίως το μη μικροκυτταρικό, το μελάνωμα και το πολλαπλό μυέλωμα. Οι βλαστικές εστίες προκαλούνται από τους καρκίνους του προστάτη, τους στομάχου και τα λεμφώματα. Τέλος, μεικτές μεταστάσεις προκαλούν ο καρκίνος του μαστού, τα πλακώδη καρκινώματα και τα νεοπλάσματα του γαστρεντερικού σωλήνα (Πλατανιώτης, 2009: 322).

3.2. Πρόληψη οστικών μεταστάσεων

Εκτός από την ευρέως αναγνωρισμένη απελευθέρωση παραγόντων ενεργοποίησης οστικών κυττάρων από τον όγκο, εκτιμάται πλέον ότι η απελευθέρωση αυξητικών παραγόντων και κυτοκινών μπορεί να προσελκύσει καρκινικά κύτταρα στην επιφάνεια των οστών και να διευκολύνει την ανάπτυξη και τον πολλαπλασιασμό τους (Yoneda et al., 1999). Η αναστολή της οστικής απορρόφησης θα μπορούσε επομένως να έχει επίδραση στην ανάπτυξη και την εξέλιξη της μεταστατικής νόσου των οστών. Υπάρχουν πολυάριθμες μελέτες σε ζώα που υποδεικνύουν ότι τα διφωσφονικά μπορούν να αποτρέψουν την ανάπτυξη μεταστατικής νόσου των οστών και ένας αριθμός κλινικών μελετών με το διφωσφονικό κλοδρονικό υποδηλώνει ότι τα πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα σε ζώα, θα μπορούσαν να υπάρξουν και στους ανθρώπους, αν και έχουν αναφερθεί και αντικρουόμενα αποτελέσματα. Οι Powles et al. (1998) ανέφεραν μείωση στην ανάπτυξη οστικών μεταστάσεων σε μια μελέτη 1.079 γυναικών με πρωτοπαθή χειρουργήσιμο καρκίνο του μαστού. Μετά από μια διάμεση παρακολούθηση περίπου τεσσάρων ετών, μόνο 28 (5,2%) ασθενείς που έλαβαν κλοδρονάτη είχαν αναπτύξει σαφείς οστικές μεταστάσεις σε σύγκριση με 44 (8,1%) που είχαν λάβει εικονικό φάρμακο (p = 0,054) (Coleman, 2000).

Oι Diel et al. (1998) ανέφεραν μια ιατρική έρευνα που διεξάχθηκε με τη συμμετοχή 302 ασθενών, οι οποίοι δεν παρουσίαζαν εμφανείς ενδείξεις μεταστατικής νόσου, αλλά επιλέχθηκαν με βάση τα καρκινικά κύτταρα του μαστού στο μυελό των οστών που προσδιορίστηκαν με ανοσοκυτταροχημεία. Οι ασθενείς αυτοί επιλέχθηκαν τυχαία για να λάβουν από το στόμα κλοδρονάτη ή κατανεμήθηκαν σε μια ομάδα ελέγχου. Μετά από παρακολούθηση 36 μηνών, όσοι επιλέχτηκαν τυχαία παρουσίασαν μειωμένη συχνότητα οστικών μεταστάσεων (11 έναντι 25, p = <0,002) και, το πιο εκπληκτικό, μείωση των εξωσκελετικών μεταστάσεων (19 έναντι 42, p = <001). Οι επιδράσεις στις εξωσκελετικές μεταστάσεις είναι δύσκολο να εξηγηθούν, αλλά υποδηλώνουν ότι, σε αυτούς τους ασθενείς με μικρομεταστάσεις, οι αυξητικοί παράγοντες και οι κυτοκίνες που φυσιολογικά απελευθερώνονται από τα οστά είναι απαραίτητοι για την επιβίωση των καρκινικών κυττάρων ή/και τη βιολογική τους ικανότητα να δημιουργήσουν μεταστατική εστία. Ωστόσο, μια μελέτη πολύ παρόμοιου μεγέθους με 299 γυναίκες που έλαβαν επικουρική συστηματική θεραπεία με ή χωρίς από του στόματος κλοδρονάτη, έδωσε αντικρουόμενα αποτελέσματα, τα οποία θα πρέπει να μετριάσουν τον ενθουσιασμό εκτός του περιβάλλοντος της κλινικής δοκιμής. Σε αυτή τη μελέτη από τη Σκανδιναβία (Saarto et al., 1999) εμφανίστηκε υψηλότερη συχνότητα οστικών και εξωσκελετικών μεταστάσεων και τα ποσοστά πενταετούς επιβίωσης χωρίς νόσο (52% έναντι 69%) και συνολικά (68% έναντι 81%) ήταν σημαντικά χειρότερα από τους ασθενείς που έλαβαν κλοδρονάτη (Coleman, 2000).

3.3. Τα κριτήρια του Mirels και του Harrington σχετικά με τις οστικές μεταστάσεις

Η βιβλιογραφία σχετικά με τα κριτήρια του Mirels περιλαμβάνει αυστηρές στατιστικές για τον εντοπισμό και τη σωστή στάθμιση κλινικών και ακτινογραφικών χαρακτηριστικών που υποδηλώνουν ένα επικείμενο παθολογικό κάταγμα σε ασθενείς με μεταστατική νόσο κυρίως στα μακρά οστά.

Τα κριτήρια του Mirels περιλαμβάνουν τέσσερις κατηγορίες για κάθε ασθενή με μεταστατική νόσο: α) τη θέση της βλάβης (άνω άκρο, κάτω άκρο, περιτροχαντερική θέση), β) τη φύση της βλάβης (βλαστική, μεικτή, λυτική), γ) το μέγεθος της βλάβης (λιγότερο από το 1/3 της διαμέτρου του φλοιού, μεταξύ 1/3 και 2/3 της διαμέτρου του φλοιού και μεγαλύτερο από τα 2/3 της διαμέτρου του φλοιού) και δ) ο πόνος που σχετίζεται με τη βλάβη (ήπιος, μέτριος, λειτουργικός). Στις επιλογές κάθε κατηγορίας αποδίδεται τιμή 1, 2 ή 3 πόντων και η συνολική βαθμολογία είναι το άθροισμα των πόντων από κάθε κατηγορία.

Ο Mirels συνιστά τη θεραπεία ασθενών με βαθμολογία μικρότερη ή ίση με 7 βαθμούς με συντηρητική θεραπεία, συμπεριλαμβανομένης της ακτινοθεραπείας και άλλων φαρμάκων, καθώς οι ασθενείς με βαθμολογία 7 βαθμών στη μελέτη του είχαν ποσοστό κατάγματος 4% στους 6 μήνες. Ο Mirels συνιστά τη θεραπεία ασθενών με βαθμολογία μεγαλύτερη ή ίση με 9 βαθμούς με προφυλακτική ήλωση, καθώς οι ασθενείς με βαθμολογία 9 βαθμών στη μελέτη του είχαν ποσοστό κατάγματος 33% στους 6 μήνες. Προσδιορίζει τους ασθενείς με βαθμολογία 8 βαθμών ότι έχουν μια βλάβη με απροσδιόριστη πρόγνωση και αφήνει τη διαχείριση στην κλινική κρίση του ορθοπεδικού καθώς αυτοί οι ασθενείς στη μελέτη του είχαν ποσοστό κατάγματος 15% στους 6 μήνες (Οrhotoolkit, 2020).

Έχουν δημιουργηθεί ορισμένα συστήματα βαθμολόγησης για την πρόβλεψη του κινδύνου κατάγματος, έτσι ώστε να μπορούν να λαμβάνονται προφυλακτικά μέτρα, συμπεριλαμβανομένης της χειρουργικής επέμβασης, στις περιπτώσεις που αυτή καθίσταται απαραίτητη. Ο Harrington συνέστησε προφυλακτική χειρουργική επέμβαση στο μηριαίο οστό, στην περίπτωση που ισχύει κάποιο από τα ακόλουθα κριτήρια: (1) μια βλάβη του εγγύς μηριαίου οστού που είναι ≥2,5 cm σε οποιαδήποτε διάσταση ή σχετίζεται με αποβολή του κατώτερου τροχαντήρα,(2) μηριαία βλάβη με >50 % του περιφερειακού φλοιώδους οστού κατεστραμμένο, ή(3) εάν υπάρχει πόνος λόγω αντοχής βάρους λόγω μηριαίας βλάβης που επιμένει, αυξάνεται ή υποτροπιάζει μετά από επαρκή ακτινοθεραπεία.

Το σύστημα Mirels, το οποίο χρησιμοποιείται πιο συχνά, εκτιμά τον κίνδυνο μιας μεταστατικής βλάβης που προκαλεί κάταγμα, αποδίδοντάς της βαθμολογία από το 1-12, με βάση τέσσερις ακτινολογικούς και κλινικούς παράγοντες κινδύνου. Οι βλάβες με συνολική βαθμολογία επτά ή λιγότερο μπορούν να αντιμετωπιστούν μόνο με ακτινοθεραπεία, ενώ εκείνες με βαθμολογία οκτώ ή περισσότερο απαιτούν χειρουργική επέμβαση. Αυτό το σύστημα έχει βρεθεί ότι έχει υψηλή ευαισθησία, αλλά χαμηλή ειδικότητα σε επακόλουθες μελέτες επικύρωσης. Και τα δύο συστήματα, του Harrington και του Mirels είναι πολύτιμα, επειδή είναι ευνόητα και επειδή ενσωματώνουν κοινά και σχετικά κλινικά κριτήρια, αλλά θα πρέπει να χρησιμοποιούνται μόνο ως οδηγοί και όχι κανόνες, καθώς δεν έχουν ακόμη επικυρωθεί πλήρως, έχουν χαμηλή ευαισθησία και ενέχουν την παράλειψη άλλων σημαντικών παραγόντων, που αξίζουν να ληφθούν υπόψη κατά το ενδεχόμενο χειρουργικής επέμβασης, όπως η κατάσταση απόδοσης, οι σπλαχνικές μεταστάσεις, οι συννοσηρότητες, η προβλεπόμενη διάρκεια ανάρρωσης, το προσδόκιμο ζωής, η ποιότητα του περιβάλλοντος μη προσβεβλημένου οστού και η μεταβλητότητα μεταξύ και εντός των παρατηρητών στην ανάθεση βαθμολογίας. Πρέπει επίσης να ληφθούν υπόψη οι πιθανές επιπλοκές της χειρουργικής επέμβασης. Αυτά περιλαμβάνουν εμβολές λίπους και όγκου, λοιμώξεις, αιματώματα, όψιμες εξαρθρώσεις και αποτυχημένες μονιμοποιήσεις (Harrington, 1986˙ Eastly et al., 2012).

(Συνεχίζεται)