Ανακαλύφθηκε φάρμακο που σώζει βρέφη από θανατηφόρα ασθένεια!
1 Ιανουαρίου 2017Η FDA εγκρίνει φάρμακο που σώζει βρέφη με μοιραία νευροεκφυλιστική νόσο
Μια σπάνια ευτυχή κατάληξη έλαβε χώρα πρόσφατα σχετικά με για τη νωτιαία μυϊκή ατροφία (SMA), μια από τις πιο κοινές γενετικές αιτίες βρεφικής θνησιμότητας. Η ασθένεια αυτή καταστρέφει τους κινητικούς νευρώνες του νωτιαίου μυελού και του στελέχους που ελέγχουν την κίνηση, συμπεριλαμβανομένης της κατάποσης και της αναπνοής. Στην πιο σοβαρή μορφή της, η SMA επιφέρει το θάνατο σε βρέφη που έχουν πληγεί σε ηλικία 2 ετών περίπου, συνηθέστερα με ασφυξία. Μέχρι σήμερα δεν υπάρχουν φάρμακα για την αντιμετώπισή της. Αυτό είναι σχεδόν βέβαιο ότι πρόκειται να αλλάξει.
Ένα καινοτόμο φάρμακο που βοηθά τα κύτταρα να παρακάμψoυν το γενετικό ελάττωμα που ευθύνεται για την SMA εγκρίθηκε πρόσφατα (στις 23 Δεκεμβρίου), ύστερα από ιδιαίτερα θετικά αποτελέσματα σε κλινικές δοκιμές τελικού σταδίου. Στις 7 Νοεμβρίου, μια δοκιμή του φαρμάκου nusinersen, σε παιδιά καθηλωμένα σε αναπηρική πολυθρόνα ηλικίας 2 έως 12 ετών, διεκόπη με την αιτιολογία ότι θα ήταν ανήθικο να υπάρξει άρνηση του φαρμάκου για τα παιδιά στην ομάδα ελέγχου, δεδομένων των θετικών αποτελεσμάτων στα παιδιά που έλαβαν θεραπεία. Τον Αύγουστο, μια παρόμοια δοκιμή σε βρέφη διεκόπη για τον ίδιο λόγο, επιτρέποντας στα βρέφη στην ομάδα ελέγχου που δεν είχαν θεραπευθεί, να ξεκινήσουν τη λήψη του φαρμάκου. Και σήμερα, ένα άρθρο που δημοσιεύτηκε στην ιατρική Επιθεώρηση The Lancet παρέχει ενδιαφέροντα βιολογικά στοιχεία για τις ευεργετικές επιδράσεις του nusinersen στα κύτταρα του εγκεφάλου και του νωτιαίου μυελού.
Πηγή: wikimedia commons
Όπως δήλωσε ο νευρολόγος Jeffrey Rothstein, από την Ιατρική Σχολή του Τζονς Χόπκινς στη Βαλτιμόρη, «Αυτά τα παιδιά που πάσχουν από SMA επρόκειτο να πεθάνουν. Και τώρα, όχι μόνο δεν θα πεθάνουν, αλλά θα είναι καθ’ οδόν για μια πραγματική θεραπεία αυτής της εκφυλιστικής νευρολογικής ασθένειας, κάτι απίστευτο μέχρι τώρα». Σημειώνεται ότι ο ίδιος δεν συνδέεται με τις δοκιμές του φαρμάκου αλλά ούτε και με καμία από τις δύο εταιρείες που συμμετέχουν στην παραγωγή του: Ionis του Carlsbad (Καλιφόρνια) και Biogen του Cambridge (Mασαχουσέτη).
Η νωτιαία μυϊκή ατροφία προσβάλλει περίπου ένα στα 10.000 βρέφη, και περίπου ένας στους 50 ενήλικες είναι φορέας της, χωρίς να νοσήσει. Αν και οι δύο γονείς είναι φορείς, η πιθανότητα να προσβληθεί ένα παιδί τους είναι 25%. Στα νοσούντα παιδιά, η πρωτεΐνη που παράγεται από το γονίδιο SMN-1 –που ευθύνεται για την «επιβίωση του κινητικού νευρώνα-1» – παράγεται ελαττωματικά ή λείπει. Αν και λειτουργίες της πρωτεΐνης δεν είναι πλήρως κατανοητές, αυτό που είναι βέβαιο είναι ότι οι κινητικούς νευρώνες πεθαίνουν κατά την απουσία της.
Τα παιδιά με ηπιότερες μορφές νωτιαίας μυϊκής ατροφίας μπορούν να ζήσουν περισσότερο, ακόμα και ως ενήλικες, ανάλογα με το πόσα αντίγραφα θα φέρουν από ένα ελαφρώς διαφορετικό γονίδιο, το SMN-2, που παράγει μια μικρή ποσότητα της ίδιας πρωτεΐνης, την SMN. Αλλά με τον τρόπο που τα κύτταρα συνήθως μεταφράζουν την αλληλουχία DNA του SMN-2, το μεγαλύτερο μέρος της πρωτεΐνης περικόπτεται και γρήγορα εκφυλίζεται.
Το 2003, ο Adrian Krainer και ο μεταδιδακτορικός συνάδελφός του Luca Caregni, βιοχημικοί στο εργαστήριο Cold Spring Harbor της Νέας Υόρκης, δημιούργησαν ένα συνθετικό μόριο, τύπου RNA, το οποίο άλλαξε στο εργαστήριο τον τρόπο που το γονίδιο SMN-2 μεταγράφεται μέσα στο αγγελιαφόρο RNA, το οποίο στη συνέχεια μεταφράζεται σε πρωτεΐνες. Κάτι τέτοιο θα μπορούσε κατά βάση να αυξήσει την παραγωγή ολόκληρης της κανονικής πρωτεΐνης SMN. Τρεις χιλιάδες μίλια μακριά όμως, στο Isis – που πλέον μετονομάστηκε σε Ionis – ο νευροεπιστήμονας Frank Bennett πρόσεξε την εργασία που δημοσιεύτηκε στο περιοδικό Nature Structural Biology και ζήτησε από τον Α. Krainer να συνεργαστούν. Αυτό οδήγησε στην ανάπτυξη του nusinersen, στο οποίο ένα τμήμα του τροποποιημένου RNA, που ονομάζεται συμπληρωματικό ολιγονουκλεοτίδιο, παρεμβαίνει στη διαδικασία της μεταγραφής για να εξασφαλιστεί ότι το γονίδιο SMN-2 δημιουργεί ολόκληρη την πρωτεΐνη SMN.
Μετά από εκτεταμένες διαδικασίες προκλινικής ανάπτυξης και δοκιμών, το φάρμακο άρχισε να δοκιμάεται σε ασθενείς που έπασχαν από SMA, ήδη από τα τέλη του 2011. Σε μια μελέτη φάσης ΙΙ που περιγράφηκε στο The Lancet πρόσφατα, το Ionis και οι ακαδημαϊκοί συνεργάτες του αναφέρουν ότι επέκτεινε τη διάρκεια ζωής και βελτίωσε την κινητική λειτουργία των βρεφών που έπασχαν από οξεία SMA. Για να λάβετε nusinersen, τα μωρά έπρεπε να έχουν εκδηλώσει συμπτώματα SMA μεταξύ 3 εβδομάδων και 6 μηνών. Το φάρμακο εγχύθηκε μέσα στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό που περιβάλλει το νωτιαίο μυελό.
Είναι χαρακτηριστικό ότι, από τα 20 βρέφη που ξεκίνησαν θεραπεία στη δοκιμαστική περίοδο των ετών 2014-2015, σήμερα τα 13 είναι ζωντανά και αναπνέουν μόνα τους, σε ηλικίες 2 και 3 ετών, ενώ συνήθως το 50% από βρέφη με αυτή τη μορφή της SMA πεθαίνουν ή καταλήγουν με υποστηριόμενη μηχανικά αναπνοή πριν από τα πρώτα γενέθλιά τους. Δυστυχώς όμως η θεραπεία δεν έσωσε κάθε παιδί: ένα 5μηνο και ένα 11μηνο βρέφος πέθαναν από λοιμώξεις του αναπνευστικού, ενώ ένα βρέφος 1 έτους πέθανε από ασφυξία και ένα άλλο βρέφος πέθανε από τη νόσο σε σχεδόν ηλικία 7 μηνών.
Παρ’ όλα αυτά, όταν τα κύτταρα του εγκεφάλου και των κυττάρων του νωτιαίου μυελού από αυτά τα μωρά εξετάστηκαν κατά τη νεκροψία, υπήρχαν σαφείς ενδείξεις ότι το nusinersen είχε «ξεγελάσει» το SMN-2 στην παραγωγή πολύ περισσότερο της ολόκληρης και προστατευτικής για τον κινητικό νευρώνα πρωτεΐνης: 2 έως 6 φορές περισσότερα αντίγραφα του αγγελιοφόρου RNA του SMN είχαν βρεθεί σε δείγματα νωτιαίου μυελού από βρέφη που είχαν λάβει nusinersen σε σχέση με βρέφη τα οποία δεν υποβλήθηκαν στη θεραπεία. Οι μελέτες ιστών έδειξαν επίσης ότι το φάρμακο εντοπίστηκε επάνω σε κινητικούς νευρώνες σε όλο το νωτιαίο μυελό, καθώς και σε νευρώνες και σε άλλα κύτταρα του εγκεφάλου, σε επίπεδα υψηλότερα από εκείνα που θεωρούνται απαραίτητα για να είναι αποτελεσματικό το φάρμακο. Ακόμη, υπήρχε περισσότερη πρωτεΐνη SMN πλήρους μήκους στις σπονδυλικές στήλες των βρεφών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία σε σύγκριση με τα βρέφη στα οποία το φάρμακο δεν χορηγήθηκε.
Παρά το γεγονός ότι μόλις δημοσιεύθηκε στο The Lancet, οι διαπιστώσεις αυτές έχουν έκτοτε ξεπεραστεί από εντυπωσιακά θετικά αποτελέσματα που προέκυψαν κατά τους εκτενέστερους ελέγχους της φάσης ΙΙΙ. Στην ανακοίνωση του Νοεμβρίου σχετικά με το ξεπέρασμα των δυσκολιών της δεύτερης φάσης, τα κέντρα Ionis και Biogen, τα οποία έχουν λάβει άδεια παραγωγής του nusinersen, υπό την ονομασία Spinraza, δήλωσαν ότι τα παιδιά που έλαβαν τη θεραπεία εμφάνισαν μια «εξαιρετικά στατιστικά σημαντική βελτίωση» της κινητικής λειτουργίας σε σύγκριση με παιδιά που δεν έτυχαν της συγκεκριμένης θεραπείας. Οι εταιρείες είχαν χρησιμοποιήσει ένα πλέγμα καθιερωμένων, ευρέως χρησιμοποιούμενων δοκιμών των κινήσεων, στις οποίες παρακολουθούνται οι δράσεις του καθίσματος, της στάσης, της θέσης των χεριών στο κεφάλι και του βηματισμού.
Ο διευθύνων σύμβουλος της Ionis, Stanley Crooke, είναι ιδιαίτερα ενθουσιώδης. «Τα βρέφη με τη δριμύτερη εκδήλωση της νόσου είναι ζωντανά και όσο περισσότερο χορηγούμε τη θεραπεία, τόσο καλύτερα φαίνεται να αντιμετωπίζεται η νόσος», λέει. «Πρόκειται για ένα θαύμα», συμπληρώνει.
Τόσο ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων όσο και η αντίστοιχη υπηρεσία των ΗΠΑ (FDA – Food and Drug Administration) έχουν ξεκινήσει ταχείς ελέγχους του nusinersen, για την τελική έγκριση του φαρμάκου. Τελικά, η FDA ενέκρινε την κυκλοφορία του στις 23 Δεκεμβρίου του 2016!
